미토콘드리아 열 발생에 의한 새로운 미토콘드리아-핵 역행 “열” 신호전달 경로 규명

제목	미토콘드리아 열 발생에 의한 새로운 미토콘드리아-핵 역행 “열” 신호전달 경로 규명
추천 연구 논문	Mitochondrial Thermogenesis Can Trigger Heat Shock Response in the Nucleus / https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01589
선정 이유	세포 내 화학 공장인 미토콘드리아는 에너지원의 생산뿐만 아니라 발열을 통한 온도 유지에도 매우 중요하다. 갈색지방세포의 미토콘드리아에서는 내막에 짝풀림 단백질인 UCP1이 양성자 (H+)를 미토콘드리아 기질로 운반하여 열이 발생하며 체온 유지에 매우 중요하다고 알려졌지만, 열 발생 메커니즘과 미토콘드리아에서 발생한 열이 일으킬 수 있는 세포 내 현상에 대해서는 아직 많은 연구가 이루어지지 않았다.
주요 내용	열은 세포 안 단백질의 기능 및 구조를 변화시키기 때문에, 이에 빠르게 대응하기 위하여 열을 감지할 수 있는 핵전사 단백질인 HSF1 (Heat Shock Factor 1)이 열충격 단백질들을 발현시키는 것으로 1980년대부터 많이 알려져왔다. 하지만 이러한 열 감지 기작들은 주로 외부에서 가해진 열충격에 반응하여 일어난다고 보고가 되었지만, 세포 내부에서 발생한 열에 의한 반응은 지금까지 연구가 거의 진행되지 않았다. 본 연구팀은 미토콘드리아 발열이 HSF1을 작동시킬 수 있는지 확인하기 위해 미토콘드리아 산소 소모를 증가시켜 미토콘드리아 열 발생을 유도할 것으로 생각하는 FCCP 라는 미토콘드리아 짝풀림제 시약을 사용하였다. 실제로 FCCP를 세포에 처리하였을 때 미토콘드리아에서 생성된 열이 세포 내 온도를 증가시키고 HSF1을 활성화하는 것을 형광 이미징과 웨스턴 블랏 분석 실험을 통해 확인하였다. 이러한 미토콘드리아 열 발생이 산소 환원 반응에 의해 일어나는지 확인하기 위해 산소와 전자의 전달을 감소시키는 실험을 진행하였다. 그 결과, 저산소 상태와 전자전달계를 저해하는 조건에서 짝풀림 반응을 진행하였을 때 HSF1 과립형태가 현저히 줄어들어, 산소 환원 반응 (1/2O2 + H2 + 2e- -> H2O, ΔHf° = −286 kJ/mol)이 미토콘드리아 열 발생의 주요 원인임을 증명하였다. 미토콘드리아에서 발생한 열에 의해 활성화된 HSF1의 붙는 유전자자리를 확인하기 위해 염색질 면역침전법을 이용하여 시퀀싱을 진행하였다. 시퀀싱 결과에서 대조군 대비 FCCP와 외부 열을 가했을 때 HSF1 단백질이 열충격 단백질을 암호화하는 유전자자리에 붙는 것을 밝혀낼 수 있었다. 또한, 이 결합에 의해 증가되는 전사체를 RNA 시퀀싱을 통해 확인하여 FCCP를 처리했을 때 발현이 증가하는 유전자들을 찾을 수 있었다.
시사점	이 결과들을 통해서 본 연구팀은 미토콘드리아의 발열 메커니즘을 제시하였고, 열에 의한 새로운 미토콘드리아에서 핵으로의 역행 신호 전달을 밝혀낼 수 있었다. 본 연구팀은 미토콘드리아 발열이 HSF1 단백질의 활성뿐만 아니라 다른 세포 소기관 또는, 액체-액체 상분리 형성 등 다양한 세포 내 구조를 변화시켜 많은 생물학적 현상을 일으킬 것으로 내다본다.