생체리듬 기반 정신질환 약물 반응성 분석 및 약물 재창출 가능성 탐색

제목	생체리듬 기반 정신질환 약물 반응성 분석 및 약물 재창출 가능성 탐색
추천 연구 논문	Bhatnagar, Apoorva, et al. "Integrated bioinformatics and interaction analysis to advance chronotherapies for mental disorders." Frontiers in Pharmacology 15 (2024): 1444342.
선정 이유	기존 정신질환 치료는 약물의 기전을 기반으로 한 선택과 정량적 투여 설계에 집중되어 연구가 이루어져 왔지만 본 연구에서는 시간을 고려한 Chronotherapy에 대한 효과적인 맞춤형 치료 가능성을 확인하고자 하였다. 약물 복용 시간을 최적화하는 접근 "clocking the drugs"와 small molecule로 circadian abnormality를 교정하는 rugging the clock"에 초점을 두어, Molecular docking & Molecular dynamics simulation과 같은 computational tool을 활용한다. 해당 논문은 생체시계 기전의 분자적 이해와 이를 바탕으로 한 약물 연구가능성을 제시한다는 점에서, 본 과제에서 추구하는 ‘생체시계 기반 치료 전략’ 연구와 밀접한 연관성을 지니어 주요 자료로 활용될 가치가 있다고 판단하였다.
주요 내용	FDA 승인 정신질환(우울증,조현병,불안장애 등) 치료제 132개가 약물로 작용하는 248개 단백질을 정리하여 해당 단백질이 human과 mouse의 다양한 조직에서 나타난 24시간 주기 발현 패턴을 CircaDB를 활용하여 분석하였다. 각 약물의 plasma half life가 짧아질수록(15시간 이하) 단백질의 발현과 약물 투여 시점이 겹치지 않아 circadian rhythm이 중요하다는 데이터 분석 결과를 제시하였다. DAVID 분석을 통해 Neural signaling pathway 에 관여할 수 있는 circadian rhythm 발현이 뚜렷한 GSK3β , PPARα , MTNR1A와 같은 단백질을 선별하였다. circadian rhythm에 관여하는 주요 단백질 CRY, ROR, REV-ERB를 조절하는 KL001, SR8278, SR9009, Nobiletin, MLN4924와 같은 small molecule들이 선정한 타겟 단백질에 Molecular docking에서 높은 결합력과 Molecular dynamics simulation에서 결합 안정성까지 규명하였다.
시사점	본 논문에서는 정신질화 치료제의 효과가 circadian rhythm(타겟 단백질 발현 패턴)과 관계성이 짙다는 것을 데이터에 기반하여 확인하고자 하였고, circadian rhythm을 조절하는 small molecule이 기존 약물 타겟과 결합할 수 있음을 통해 Drug repurposing의 가능성을 제시하였다.