REV-ERB의 구조적 접근관련 연구

제목	​REV-ERB의 구조적 접근관련 연구
추천 연구 논문	Structural basis for heme-dependent NCoR binding to the transcriptional repressor REV-ERBβ
선정 이유	Rev-rebβ 단백질은 Circadian clock에 매우 중요한 조절자로, 많은 연구팀에서 해당 단백질을 표적으로 설정한다. 하지만 Rev-rebβ의 메커니즘은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 생화학을 베이스로 하는 연구팀의 결과와 세포기반을 베이스로 하는 연구팀의 연구 결과와 서로 맞지 않아, 이 단백질의 명확한 기능은 아직 난제로 남아있다. 해당 연구의 저자는 표적단백질에 붙는 Heme과 NCoR를 구조적으로 함께 분석하여, 해당 난제를 어느정도 해소하였으며, 이를 통해 구조분석을 이용한 신약 개발을 가능케한 해당 논문을 선정하였다.
주요 내용	​해당 연구는 표적 단백질에 바인딩하는 NCoR ID1, NCoR ID2 peptide가 Apo 형태로 binding 될 때의 구조적 특징과 내인성 분자인 Heme이 binding되었을 때 두 peptide의 binding 패턴을 구조적으로 분석하였다. 뿐만 아니라 열역학적 분석을 통해, 해당 구조가 어떻게 작동하는지 분석을 하였는데, Apo형태의 표적 단백질의 경우 NCoR ID1의 binding ΔG는 -8.6 kcal/mol으로 강력하게 결합하며, NCoR ID2는 -5.6 kcal/mol로 비교적 약하게 결합한다. 하지만 Heme 표적단백질과 결합을 하면 Binding pose가 변하게 되고, NCoR ID1의 binding ΔG는 -.7.7 kcal/mol로 결합력이 약해진다. 여기서 재밌는 부분은 NCoR ID2가 binding ΔG -7.7 kcal/mol로 강하게 결합함으로 Binding Energy의 균형이 잡히게 된다. 이러한 구조적 변화는 표적단백질의 Dimer형성에 도움을 주며 이로 인해 표적단백질과 다른 기능을 가지는 ROR 단백질의 Binding을 저해할 수 있다고 주장한다.
시사점	해당 연구는 표적단백질에 결합하는 NCoR의 결합 패턴을 Apo형태일 때와 Heme 구조가 결합할 때의 구조변화를 분석하고 해석하였다. 이 연구는 Heme 결합했을 때 NCoR의 binding affinity가 낮아진다는 결과와, NCoR의 binding affinity가 높아진다는, 서로 상반된 결과를 Dimer라는 개념을 함께 잘 엮었다. 물론 ligand binding domain에 대한 해석이며, DNA binding domain의 추가 연구는 필요하지만, 해당 연구로 인해 Dimerization을 이용한 구조적 접근이 가능해 졌다는 것에 큰 의미가 있다.